Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit genus Plasmodium dan menjadi beban kesehatan dunia. Tafenokuin merupakan antimalaria yang telah diberi izin edar FDA pada 2018 untuk terapi malaria vivax. Studi terbaru menunjukkan potensi efikasi tafenokuin dalam penyembuhan malaria falsiparum, meskipun mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami. Penelitian molekuler in silico, termasuk molecular docking dan molecular dynamics simulation, menjadi metode efisien dan cepat untuk memahami interaksi obat dengan protein reseptor secara komputasi dan sebagai penelitian tahap awal dalam pengembangan obat. Penelitian ini merupakan studi in silico dengan tujuan untuk menganalisis interaksi ikatan antara tafenokuin dengan protein Plasmodium falciparum untuk membuktikan potensi tafenokuin sebagai antimalaria falsiparum. Studi ini merupakan studi in silico dengan jenis penelitian berupa deskriptif observasional. Pendekatan metode yang digunakan adalah metode molecular docking dan molecular dynamics simulation. Analisis molecular dynamics simulation menggunakan parameter Root Mean Square Deviation (RMSD) dan nilai binding free energy. Hasil yang didapatkan, dari 2.161 sampel protein yang diteliti, terpilih 55 protein P. falciparum menjadi target. Dari 55 protein, terdapat 23 protein memiliki ikatan lebih kuat dengan tafenokuin dibandingkan dengan ligan protein. Protein cysteine protease falcipain-2 dipilih sebagai protein yang dianalisis dengan molecular dynamics simulation. Nilai rata-rata RMSD ikatan falcipain-2 dengan tafenokuin sebesar 2.63 Å, lebih rendah dibandingkan dengan nilai RMSD ligan protein, yaitu E64 dengan nilai sebesar 3.7 Å. Kompleks falcipain-2 dengan tafenokuin memiliki nilai binding free energy (∆G) total sebesar -15.55 kkal/mol, lebih rendah dibandingkan dengan E64, yaitu -8.74 kkal/mol. Hasil ini menunjukkan stabilitas ikatan dengan tafenokuin lebih baik dibandingkan dengan ligan protein awal. Berdasarkan hasil penelitian, secara komputasi tafenokuin memiliki potensi sebagai antimalaria falsiparum.